Transplantation neu gedacht:
unsichtbare Organe statt lebenslange Immunsuppression.
Teilprojekt 1 - Ex vivo Organmodifikation
Durch eine gentechnische ex vivo Organmodifikation werden Transplantate so verändert, dass sie nicht mehr abgestoßen werden können.
Transplantation neu gedacht: unsichtbare Organe statt lebenslange Immunsuppression.
„Transplantation muss neu gedacht werden, um neue Wege beschreiten zu können. Unsichtbare Organe bieten die Aussicht auf ein Leben ohne Abstoßung und ohne Immunsuppression, auf ein besseres Transplantatüberleben, mehr Lebensqualität und mehr verfügbare Organe.“
Unsere Vision
Abstoßung und Organmangel sind die großen Hürden der Transplantationsmedizin. Daher ist der Wunschgedanke nach wie vor die Erzeugung einer Toleranz gegenüber unbegrenzt verfügbaren Organen. Zumindest bei der Vermeidung einer Abstoßung sind die Fortschritte unübersehbar. Dabei ist der Grundgedanke aber fast immer die Modifizierung des Immunsystems des Empfängers zur Erreichung einer immunologischen Blindheit gegenüber dem transplantierten Organ. Allerdings bleibt die Induktion einer Transplantat-spezifischen Toleranz auch heute noch ein unerfüllter Traum.
Stattdessen muss die immunologische Blindheit durch eine allgemeine, meist lebenslange, Immunsuppression erkauft werden, die trotz aller Fortschritte bei Biomarkern, Immunsuppressiva und Monitoring dem Patienten noch immer eine hohe Bürde auferlegt. Unserer Vision ist ein komplett neuer Ansatz, um das Problem der Organabstoßung zu lösen: anstatt eine immunologische Blindheit beim Organempfänger zu induzieren soll eine immunologische Unsichtbarkeit des Spenderorgans erzeugt werden: für ein Leben ohne Abstoßung und ohne Immunsuppression, für ein besseres Transplantatüberleben, mehr Lebensqualität und mehr verfügbare Organe.
Unsere Ziele
Das Ziel von Teilprojekt 1 ist die Reduzierung der Immunogenität von Spenderorganen, indem die Gewebemerkmale selektiv und dauerhaft abgeschaltet werden. Dadurch fehlen die Zielstrukturen für eine immunologisch vermittelte Abstoßung, so dass ein Organ nicht mehr als fremd erkannt werden kann. Die Ergebnisse des Innovationsverbundes sollen dabei die Erreichung der Voraussetzungen für eine nachfolgende Studie am Menschen liefern, um eine Umsetzung in die klinische Anwendung ermöglichen.
Die Immunogenität eines Transplantats wird durch die Genprodukte des Haupthistokompatibilitäts-Komplexes (Major Histocompatibility Complex, MHC) bestimmt, die beim Menschen als Humane Leukozyten Antigene (HLA) bezeichnet werden und äußerst polymorph sind. Der Mechanismus, über den das Immunsystem allogene Zellen als fremd erkennt, basiert auf der Erkennung fremder HLA-Antigene auf der Zelloberfläche durch zytotoxische T-Zellen und Antikörper. Aber auch im Falle einer seltenen kompletten HLA-Übereinstimmung zwischen Spender und Empfänger kommt es regelmäßig zur Abstoßung, da in den HLA-Molekülen kurze Peptide aus allen endogenen Proteinen präsentiert werden, die unzählige Unterschiede zwischen genetisch differenten Menschen aufweisen und als Minor Histokompatibilitäts-Antigene (mHag) bezeichnet werden.
Das Konzept der Abschaltung der Gewebemerkmale beruht auf einer gentechnischen Modifikation der Organe durch virale Transduktion während einer ex vivo Perfusion in einem Organerhaltungssystem. Dabei werden die Zellen so verändert, dass die MHC Gene nicht mehr als Proteine auf der Zelloberfläche exprimiert werden können. Die Eliminierung dieser Zielstrukturen immunologischer Abstoßungsreaktionen an der Schnittstelle zwischen Spender und Empfänger führt zu einer immunologischen Unsichtbarkeit der modifizierten Zellen für das Immunsystem des Empfängers. Eine immunologische Fremderkennung ist daher trotz voll funktionsfähigem Immunsystem des Empfängers nicht mehr möglich. In bisherigen Untersuchungen mit Zellen und Geweben konnte auf diese Weise eine Abstoßung komplett verhindert werden ohne dass eine Immunsuppression erforderlich wurde.
In diesem Projekt wird die ex vivo Organmodifikation und die Transplantation der optimierten Organe im präklinischen Nieren-Transplantationsmodell untersucht. Dazu werden die Methoden der ex vivo Transduktion entwickelt sowie in Zusammenarbeit mit dem IKME/HsH die optimalen Bedingungen für die Organperfusion ermittelt. Nach Protokolletablierung erfolgt die Transplantation modifizierter Nieren in allogene Empfängerschweine sowie das nachfolgende Abstoßungsmonitoring. Bei erfolgreichem Verlauf erfolgt anschließend die Vorbereitung der klinischen Studie.
Abbildungslegende:
Die Gewebemerkmale sind die Zielstrukturen von T-Zellen, die eine Abstoßung verursachen. Die Immunsuppression führt zur Inaktivierung dieser Immunzellen und zur Abschwächung der Abstoßung, allerdings auf Kosten eines funktionsfähigen Immunsystems. Durch Abschaltung der Gewebemerkmale können die Immunzellen das Transplantat nicht mehr als fremd erkennen, es wird für sie unsichtbar, so dass das Immunsystem des Empfängers nicht mehr durch eine Immunsuppression geschwächt werden muss.
Leitung Teilprojekt 1
Professor Dr. med. Rainer Blasczyk
Institut für Transfusionsmedizin und Transplantat Engineering
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Tel.: +49 511-532-6700
Professorin Dr. rer. nat. Constanca Figueiredo
Institut für Transfusionsmedizin und Transplantat Engineering
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Tel.: +49 511-532-9711
Mitarbeiter Teilprojekt 1
Dr. rer. nat. Chen Chen-Wacker
Dr. med. vet. Nadine Wenzel
Dr. rer. nat. Yuliia Yuzefovych
Dr. rer. nat. Emilio Valdivia
Tamina Rother
Susanne Aufderbeck
Beata Meyer
Yvonne Speidel